Музей открыт 18 января 1980 года, в год двухсотлетия основания города Мезень, на базе общественного краеведческого музея. Музей занимается сохранением, экспонированием и изучением историко-культурного наследия Мезенского края. В том числе изучением истории и культуры населения, проживающего на территории бывшего Мезенского уезда в границах до 1891 года (современные Мезенский и Лешуконский районы, Ненецкий автономный округ, северная часть республики Коми, острова западного сектора Северного Ледовитого океана).
Коллекция подлинных предметов, документов и фотоматериалов, хранящихся в фондах музея, составляет не менее 9 тысяч единиц. Сегодня Мезенский историко-краеведческий музея является центром краеведческой работы, главным организатором культурно-просветительской жизни и информационной базой для общественных музеев района.
22 февраля 2015 года в Мезенском историко-краеведческом музее состоялось открытие постоянной экспозиции «Историко-культурное наследие Мезенского края с древнейших времен до наших дней».